Er long-COVID en ikke-inflammatorisk tilstand?

Søknadssammendrag

Bakgrunn for prosjektet/tiltaket

Long-COVID er et betydelig folkehelseproblem. Opptil 10% av de med gjennomgått CoV-2 infeksjon plages med fatigue (tretthet og utmattelse), kognitive forstyrrelser, muskel- og leddsmerter, depresjon, søvnforstyrrelser, og annet. Mulige årsaker er bl a persisterende CoV-2 virus, EBV-aktivering, endotel-dysfunksjon, forstyrrelse av tarm-hjerne-aksen, autoimmunitet, eller andre tilstander som medfører kronisk inflammasjon. De fleste studier av long-COVID er foretatt i den post-akutte fasen (opptil 12 uker etter infeksjon), og viser ofte ulike tegn til inflammasjon, immunaktivering, og organskade. Hva som foregår på lengre sikt er mer usikkert. Vi har undersøkt 48 pasienter med long-COVID med gjennomsnittlig observasjonstid 65 uker, og sammenlignet med 48 alders- og kjønnsmatchede personer som har gjennomgått CoV-2 uten å utvikle senfølger. Vi tror derfor pasientgruppen vår representerer «ren» long-COVID. Foreløpige resultater viser ikke forskjeller i markører for inflammasjon ( doi.org/10.1111/sji) eller hjernevevets tilstand (NfL og GFAP) (manuskript). Basert på vårt materiale med lang observasjonstid, mener vi at vi vil være i stand til å gi svar på om det foreligger systemisk affeksjon («hele kroppen»), og spesielt om det foreligger tegn til organisk hjerneaffeksjon,

Aktivitet/tiltak/metode

Analyser per i dag viser at det i vår studie ikke kan påvises forskjeller i grad av inflammasjon- eller mast-celle aktivering. Mastceller er viktige celler i det innate immunsystemet som man har ment kan være sentrale ved long-COVID. Til tross for våre funn har pasientgruppen fremdeles uttalte forstyrrelser med svær fatigue, «hjernetåke», etc, noe som medfører at mange er arbeidsuføre. Vi mener dette styrker hypotesen om at long-COVID kan skyldes epigenetiske forandringer som fortsetter når virus er eliminert og det ikke lenger eksisterer vesentlig inflammasjon eller immunaktivering. Dette er analogt til post-viral fatigue etter EBV-infeksjon) og ved post-cancer fatigue. Våre videre analyser vil forsøke å bekrefte eller avkrefte dette. Vi har personlig undersøkt deltakerne, tatt blodprøver, og registrert: Demografiske og sykdomsassossierte data, livskvalitet (SF-36), depresjon (HADS-D), tretthet og utmattelse (fVAS, og FACIT-F). Vi har utført NUcleic acid Linked Immuno-Sandwich Assay (NULISAseq) av 124 ulike markører for inflammasjon og cellulære funksjoner, og finner gjennomgående lite forskjeller. Denne metoden tillater bestemmelse på sub-picomolar nivå. Vi ønsker nå å undersøke om det: 1. Foreligger forskjeller i andre CNS-assosierte biomolekyler (data ferdig fra NULISAseq). 2. Foreligger inflammasjon basert på konvensjonelle immunoassays av utvalgte biomolekyler (IL-1b, IL-1Ra, TNF-a, IL-6, og HMGB1/anti-HMGB1), absolutte verdier. 3. Foreligger tegn til cellulært stress / «inflammasjon-nedregulering» (HSP-90a, hemopexin, APOA4, PARK7) basert på våre tidligere «kandidatmolekyler» for fatigue. 4. Utføre DNA-methyleringsanalyser for å forstå epigenetiske forhold (genuttrykk). 5. Utføre massepektrometri for å lete etter biologiske prosesser og signalveier. Prosjektet har REK-godkjenning 489162. Helse Stavanger HF er data- og forskningsansvarlig virksomhet.

Antall deltakere

96

Forventet virkning av aktiviteten/tiltaket

Det finnes mange ulike og tidvis motstridende oppfatninger om long-COVID blant fagfolk og i mediene. Sterke meninger fremmes ofte som sannheter, noe som tydeliggjør behovet for objektiv og vitenskapelig forankret kunnskap som kan belyse de komplekse utfordringene long-COVID-pasienter står overfor. Vi mener prosjektet vårt er både innovativt og lovende fordi vi, i motsetning til mange andre studier, har gjennomført individuelle pasientundersøkelser, og samlet kliniske data systematisk og etter anerkjente metoder, inkludert validerte PROMs, og tatt blodprøver under kontrollerte forhold. I tillegg har vi inkludert en kontrollgruppe på 48 personer av samme kjønn og alder som har hatt SARS-CoV-2 uten senere å utvikle long-COVID. Disse har gjennomgått identiske undersøkelser og blodprøvetaking, noe som styrker studiens grunnlag for sammenligning. Et viktig fortrinn er vår lange gjennomsnittlige observasjonstid på 65 uker etter SARS-CoV-2-infeksjonen, vesentlig lengre enn i mange andre studier. Dette gir oss bedre mulighet til å undersøke langtidseffekter av sykdommen. Vi samarbeider med sterke fagmiljøer og har med to sentrale brukerorganisasjoner som bidrar til å nå et bredere publikum. Gjennom fortløpende evaluering sikrer vi formidling av kunnskapen til både fagmiljøer og samfunnet. Studien vår vil i hovedsak undersøke om det finnes tegn til pågående inflammasjon og/eller systemisk immunaktivering hos long-COVID-pasienter, med spesielt fokus på om slike prosesser også skjer i hjernen. Videre ønsker vi å avklare om det er tegn til organisk skade eller påvirkning av hjernevev som kan forklare kognitive symptomer som «hjernetåke.» Vi mener denne kunnskapen vil være av stor betydning. For pasientene kan den bidra til bedre forståelse av de problemene de opplever.

Plan for gjennomføring

Den kliniske undersøkelse er ferdig, blodprøver lagret i forskningsbiobanken, og alle nødvendige data registrert. Vi søker om finansiering av analyser og tilknyttede kostnader, samt lønnsmidler (19,9%) for prosjektleder. Det søkes også om økonomisk kompensasjon for brukerorganisasjonenes deltakelse i arbeidsgruppens møter. Blodprøver er lagret i vår forskningsbiobank, og de ulike analyser kan starte når finansiering er sikret. Ansvarlig for ulike elementer: Analyse av CNS-relaterte data fra NULISAseq – professor H. Zetterberg Konvensjonelle immunoassays av utvalgte biomolekyler (IL-1b, IL-1Ra, TNF-a, IL-6, og HMGB1/anti-HMGB1) – analytisk kjemiker – Grete Jonsson Biomarkører assosiert med cellulært stress (HSP-90a, hemopexin, APOA4, PARK7) – analytisk kjemiker Grete Jonsson DNA-methyleringsanalyser – professor Emiel Janssen Massespekrometriske undersøkelser – professor Frode Berven