Fosfolipase a2 i hjerteinfarkt

Hjerte/kar-sykdom er den ledende dødsårsaken i den vestlige verden. Data akkumulert over flere år viser at forhøyede nivå av lav tetthets lipoprotein (LDL) i sirkulasjon forårsaket enten genetisk eller ved livsstil, i kombinasjon med mikrobetennelser i blodåreveggen fører til økt risiko for hjerteinfarkt. Mesteparten av det akkumulerte kolesterolet kommer fra plasma, det modifiseres ved oksydasjon før aggeregring og skumcelledannelse i blodåreveggen. En er nå blitt klar over at oksydert LDL, selv om dette er blitt hevdet i flere år, ikke er den mest relevante formen for LDL som i kroppen forårsaker hjerteinfarkt, men heller enzymatisk modifisert LDL. Spesielt er betennelsesenzymer, så som fosfolipase A2 (PLA2) og sfingomyelinaser, de mest kristiske enzymene ansvarlig for LDL-modifikasjonen forut for infarktdannelsen.

Hensikten med dette prosjektet har vært å studere forekomst og regulering av betennelsesenzymer, spesielt sekretoriske PLA2 enzymer, i vevssnitt fra pasienter med tidlig og langt fremskredende hjerte/kar-sykdom. Videre, i in vitro modeller, å analysere om enzymatisk modifisert LDL stimulerer monocytter til skumcelledannelse og med hvilken mekanisme dette, i tilfelle, foregår. Alle delmål i prosjektet er fullført. Prosjektet har bidratt til ny vitenskapelig forståelse av mekanismen ved utvikling av hjerte/kar-sykdom i mennesket. Resultatene er publisert, og under publisering, i de mest anerkjente internasjonale tidsskrifter innen området og en kandidat har fullført sin dr.gradsutdannelse med støtte fra prosjektet. De mekanistiske undersøkelsene utført i monocytter stimulert med enzymatisk modifisert LDL, har bidratt til å identifisere flere mål for utvikling av nye medikamenter. Disse dataene er allerede under utnyttelse i de største internasjonale legemiddelfirmaene. Medikamenter utviklet med basis i viten utviklet i dette prosjektet vil kunne forsinke utvikling av hjerte/kar-sykdom i mennesket, noe som vil føre til bedre livskvalitet i utsatte pasientgrupper og bedret økonomi i helsevesenet.

Doktorgradsavhandlingen:

Østvang, J. 2002, The role and regulation of phospholipase A2 in monocytes during atherosclerosis development. Norges Teknisk Naturvitenskapelige Universitet i Trondheim, Fak. for Naturvitenskap og teknologi, Institutt for Biologi. ISBN 82-471-5094-8.

Artikler:

Østvang, J., Bonnefont-Rousselot, D., Ninio. E., Hakala, J., Öörni, K., Johansen, B. & Anthonsen, M.W. ”LDL modified by sphingomyelinase or secetory PLA2 potentiates arachidonic and oleic acid release in human monocytes.” Under revidering for publisering i J. Lip. Res.

Østvang, J., Anthonsen, M.W. & Johansen, B. ”Lysophosphatidylcholine elicits PLA2-mediated arachidonic acid release in human monocytes.” Manuskript under vurdering i FEBS Letters.

Østvang, J., Anthonsen, M.W. & Johansen, B. ”Lysophosphatidylcholine induced arachidonic acid release is regulated by phospholipase D and p38 MAPK.” Manuskript klart for innsendelse til J. Biol. Chem.

Tilleggspublikasjoner fra prosjektet:

Anthonsen, M.W., Stengel, D., Hourton, D., Ninio, E. & Johansen, B. 2000, “Native and mildly oxidized LDL induces expression of secretory phospholipase A2 group II in human monocyte-derived macrophages.” Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. nr. 20, s. 1276-1282.

Sartipy, P., Johansen, B., Gåsvik, K. & Hurt-Camejo, E. 2000, “Molecular Basis for the Association of Group IIa Phospholipase A₂ and Decorin in Human Atherosclerotic Lesions.” Circulation Research nr. 86, s. 707-714.