Genetikk og kreftutvikling

Bakgrunn: Tykktarm- og endetarmskreft (omtales videre som tykktarmskreft) er en av de hyppigst forekommende kreftsykdommer i den vestlige verden, og utvikles som regel via en polypp (adenom-karsinom sekvensen). Vekst av svulst og forløpet av sykdommen avhenger av opphopning av et visst antall, samt rekkefølgen av, genetiske forandringer i svulsten. Kun 50-60% av alle pasienter med tykktarmskreft er i live etter fem år. De fleste som dør av sykdommen har fått spredning til lever. Derfor er det påfallende hvor lite som er kjent om de molekylære prosesser ved spredning av tykktarmskreft.

 

Målsetting: Prosjektets hovedmålsetting er å identifisere de forandringer i svulstens arvestoff som kan forutsi dens evne til å spre seg til andre organer. En slik forutsigelse av pasientens sykdomsforløp vil ha potensiell betydning for valg av behandling. I dette doktorgradsarbeidet har vi:

1)      ønsket å identifisere genetisk likhet og ulikheter mellom primære svulster og sen-stadier (spredninger) av tykktarmskreft ved bruk av molekylære og kromosomstudier og

2)      undersøkt om endringer i utvalgte gener/markører i den opprinnelige svulsten er assosiert til redusert overlevelsestid.

 

Metoder: Et stort antall kreftsvulster fra forskjellige stadier av sykdommen, også flere svulststadier fra samme pasient, ble undersøkt ved hjelp av flere genetiske metoder. Med disse analysene kan forandringer på både kromosom- og gen-nivå detekteres. Deretter ble disse genetiske endringene relatert til forskjellige kliniske og patologiske variabler, som for eksempel pasientens overlevelsestid etter operasjon.

 

Resultater: Våre resultater tyder på at forskjellige stadier av sykdommen (primær svulst og spredning til lever) ofte inneholder de samme genetiske forandringer, som for eksempel tap av kromosomene 17 og 18 og gevinst av 20. Men disse endringene finnes oftere i svulster som har spredt seg til andre organer (fortrinnsvis lever) enn i den svulsten som de opprinnelig oppstår fra. Mens spredning til buken, har genetiske forandringer som i liten grad er tilstede i primære svulster eller leversvulster. Vi viste at tap av arvestoffmateriale fra kromosom 17 og 18 i primær svulst er relatert til redusert overlevelse for pasientene. Slik sammenheng ble også påvist for andre markører og gener.

 

Konklusjon: I dette studiet har vi identifisert forandringer som er involvert i utvikling av forskjellige stadier av tykktarmskreft, og identifisert spesifikke genetiske markører som er relatert til godt eller dårlig sykdomsforløp målt som overlevelsestid. Dette kan på sikt bidra til individualisering av kreftbehandling.

 

Doktorgradsavhandlingen:

Diep, C.B. 2003 Molecular genetics of colorectal cancer – Prognostic markers and novel metastasis-specific alterations Universitetet i Oslo, Det medisinske Fakultet, ISBN 82-8072-067-7

 

Artikler:

Skotheim, R.I., Diep, C.B., Kraggerud, S.M., Jakobsen, K.S. & Lothe, R.A. 2001, “Evaluation of loss of heterozygosity/allelic imbalance scoring in tumor DNA.” Cancer Genet.Cytogenet nr. 127, s. 64-70.

 

Diep, C.B., Parada, L.A., Teixeira, M.R., Eknæs, M., Nesland, J.M., Johansson, B. & Lothe, R.A. 2003, “Genetic profiling of colorectal cancer liver metastases by combined comparative genomic hybridization and G-banding analysis.” Genes Chromosomes Cancer nr. 36, s.189-197.

 

Diep, C.B., Thorstensen, L., Meling, G.I., Skovlund, E., Rognum, T.O. & Lothe, R.A. 2003, “Genetic tumor markers with prognostic impact in Dukes’ stages B and C colorectal cancer patients.” Journal of Clinical Oncology nr. 21, s. 820-829.

 

Diep, C.B., Teixeira, M.R., Wiig, J.N., Eknæs, M., Nesland, J.M., Giercksky, K.E., Johansson, B. & Lothe, R.A. “Clues to the genetic events involved in the local and distant metastatic process in colorectal cancer patients.” Innsendt.

 

Diep, C.B., Thorstensen, L., Wiig, J.N., Børresen-Dale, A-L., Giercksky, K.E., Nesland, J.M. & Lothe, R.A. ”TP53 mutation in different stages of colorectal cancer associated with the tumor genome profiles.” Manuskript.