Genetikk og tykktarmskreft

Bakgrunn: Tykktarms- og endetarmskreft (omtales videre som tykktarmskreft) er en av de hyppigst forekommende kreftsykdommer i den vestlige verden, og utvikles som regel via en polypp (adenom-karsinom sekvensen). Vekst av svulst og forløpet av sykdommen avhenger av opphopning av et visst antall, samt rekkefølgen av, genetiske forandringer i svulsten. Tatt i betraktning at kun 50-60% av alle pasienter med tykktarmskreft har fem års overlevelse, er det påfallende hvor lite som er kjent om de molekylære prosesser ved spredning. Pasienter med tykktarmskreft inndeles i fire stadier på diagnosetidspunkt i henhold til hvor langt sykdommen er kommet, Dukes’ A-D. Det går bra med nesten alle i A og dårlig med de fleste i D, og i gruppene B og C dør 30-40% innen fem år. Det er derfor en stor klinisk utfordring å kunne identifisere de pasientene innenfor gruppene B og C som kan være tjent med en mer aggressiv cellegiftbehandling, og de som det vil gå bra med som kun får kirurgisk behandling.

 

Målsetting: Prosjektets hovedmålsetting er å identifisere et sett av molekylærgenetiske markører i tykktarmskreft, som har utsagnskraft om forventet sykdomsforløp og dermed indirekte om behandlingsvalg og intensitet.

 

Metoder: Et stort antall kreftsvulster fra forskjellige stadier av sykdommen, også flere svulststadier fra samme pasient, ble undersøkt ved hjelp av flere genetiske metoder. Med disse analysene kan forandringer på både kromosom- og gen-nivå detekteres. I tillegg ble det samlet inn heldekkende genomprofil for 900 svulster, inkludert 761 primære tykktarmssvulster (alle stadier) og 139 levermetastaser fra tykktarmskreft i en meta-analyse.

 

Resultater: Våre resultater tyder på at forskjellige stadier av sykdommen (primær svulst og spredning til lever) ofte inneholder de samme genetiske forandringer. Men disse endringene finnes oftere i svulster som har spredt seg til andre organer (fortrinnsvis lever) enn i den svulsten som de opprinnelig oppstår fra. Mens spredning til buken, har genetiske forandringer som i liten grad er tilstede i primære svulster eller leversvulster. Samtidig har vi karakterisert forandring i tumorsuppressorgenet, TP53, i primære tykktarmssvulster og i fjernmetastaser fra tykktarmskreft og brystkreft. TP53 er et viktig gen for kontroll av likevekten mellom cellevekst og celledød, forandring i TP53 vil resultere i ubalanse i denne fine likevekten, som igjen vil føre til utvikling av en svulst. Derfor har vi klarlagt mutasjonsstatus for dette genet i forskjellige stadier av tykktarmskreft (primære svulster, lokale residiver, spredning til buken og lever). Videre har vi undersøkt genprofilen i en kohort av Dukes’ B og C-pasienter med ekspresjonsmikromatriser og har identifisert mulige målgener.

 

Konklusjon: I dette studiet har vi identifisert forandringer som er involvert i utvikling av forskjellige stadier av tykktarmskreft, og identifisert spesifikke genetiske markører som er relatert til utvikling av tykktarmskreft. Dette kan på sikt bidra til invidualisering av kreftbehandling.

 

Publikasjoner:

Diep CB, Kleivi K, Ribeiro FR, Teixeira MR, Lindgjærde OC & Lothe RA (2006) “The Order of Genetic Events Associated with Colorectal Cancer Progression Inferred from Meta-Analysis of Copy Number Changes.” Genes Chromosomes Cancer, Jan, årg. 45, nr. 1, s. 31-41.

 

Diep CB, Teixeira MR, Thorstensen L, Wiig JN, Eknæs M, Nesland JM, Giercksky KE, Johansson B & Lothe RA (2004) “Genome characteristics of primary carcinomas, local recurrences, carcinomatoses, and liver metastases from colorectal cancer patients.” Molecular Cancer, 3(6).

 

Diep CB, Berg M, Kleivi K, Wiig JN, Børresen-Dale AL, Giercksky KE, Nesland JM, Brandal Thorstensen L & Lothe RA. “Characterisation of TP53 mutations in different stages of colorectal cancer and correlation with clinical parameters and DNA copy number changes”, klar til innsendning.

 

Ribeiro FR, Diep CB, Jeronimo C, Henrique R, Lopes C, Eknæs M, Lindgjærde OC, Lothe RA & Teixeira MR (2006) “Statistical Dissection of Genetic Pathways Involved in Prostate Carcinogenesis.” Genes Chromosomes Cancer, Feb; årg 45, nr. 2, s. 154-163.

 

Kleivi K, Diep CB, Pandis N, Heim S, Teixeira MR & Lothe RA (2005) “ TP53 mutations are associated with a particular pattern of genomic imbalances in breast carcinomas.” The Journal of Pathology, årg. 207, nr. 1, s. 14-19.

 

Thorstensen L, Lind GE, Løvig T, Diep CB, Meling GI, Rognum T & Lothe RA (2005) “Genetic and epigenetic changes of components affecting the WNT pathway in colorectal carcinomas stratified by microsatellite instability.” Neoplasia, årg. 7, nr. 2, s. 99-108.

 

Kleivi K, Teixeira MR, Eknæs M, Diep CB, Jakobsen KS, Hamelin R & Lothe RA (2004) “Genome signatures of colon carcinoma cell lines.” Cancer Genetics and Cytogenetics, årg. 155, nr. 2, s. 119-131.