Genetiske studier ved PSC

Bakgrunn: Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk gallegangsbetennelse som fører til levercirrhose (skrumplever). Opptil 20% av pasientene utvikler gallegangskreft. Årsaken til PSC er ikke kjent, men genetiske faktorer ser ut til å være av betydning. Det finnes ingen effektiv medisinsk behandling, og sykdommen er den viktigste årsaken til levertransplantasjon i Norge. Sykdommen er derfor viktig selv om den er sjelden (8.5/100.000 i Norge).

Målsetting og metode: Målsettingen med prosjektet var å identifisere genetiske faktorer som påvirker sykdomsrisiko og/eller sykdomsforløp ved PSC. Kartleggingen av de genetiske faktorene ble utført med flere typer laboratorieteknikker. Noen av disse teknikkene ble etablert som en del av prosjektet, andre var kommersielt tilgjengelige. DNA var blitt samlet inn fra norske og svenske PSC pasienter over en tiårsperiode, og resultater fra disse DNA prøvene ble sammenlignet med resultater fra en frisk kontrollgruppe.

Resultater og betydning:

Artikkel 1-3 omhandler det faktum at opptil 80% av pasientene med PSC også har kronisk betennelsessykdom i tykktarmen. Vi undersøkte om det kunne være genetiske årsaker til den høye forekomsten av tarmbetennelse hos PSC pasientene. Vi fant at genetiske varianter som disponerer for andre typer tarmbetennelser, ikke øket risiko for PSC eller tarmbetennelsen ved PSC. Motsatt fant vi ikke holdepunkter for at genetiske faktorer som øker risikoen for PSC er av betydning for andre typer tarmbetennelser. Dette kan tyde på at tarmbetennelsen ved PSC forårsakes av særegne mekanismer.

Artikkel 4 omhandler opphopningen av gallesyrer som opptrer ved PSC. Betennelsen fører til arrdannelser og innsnevringer i gallegangene, og gallen som hoper seg opp er giftig for levervevet. Vi fant at genetiske varianter av et protein (SXR) som regulerer avgiftningsmekanismer for opphopede gallesyrer fører til et hissigere sykdomsforløp for noen av PSC pasientene. Dette betyr at aktiviteten i slike avgiftningsmekanismer er viktige for hvordan kroppen håndterer sykdommen.

Artikkel 5 er en videreføring av tidligere studier i forskningsmiljøet. Man har lenge visst at genetiske varianter i et område på kromosom 6 som kalles ”HLA komplekset” påvirker risiko for å få PSC. Problemet er at de genetiske variantene i dette området henger tett sammen, og det er vanskelig å vite hvilke av variantene som faktisk betyr noe og hvilke som bare er ”blindpassasjerer”. I studien finner vi at to ulike varianter som tidligere er vist å øke risikoen for PSC har bestemte fellestrekk som knytter dem til funksjonen av bestemte immunceller, såkalte natural killer celler. Selv om funnene ikke kan forklare all risiko knyttet til det genetiske området, er de interessante fordi de peker på et bestemt biologisk system som man kan undersøke videre.

Doktorgradsavhandling:

Karlsen TH (2007) On the Genetic Influence on Disease Susceptibility and Disease Progression in Primary Sclerosing Cholangitis. Universitetet i Oslo, Det medisinske fakultet, ISBN 978-82-8072-709-1 Nr. 534.

Artikler:

Karlsen TH, Hampe J, Wiencke K, Schrumpf E, Thorsby E, Lie BA, Broomé U, Schreiber S & Boberg KM (2007) “Genetic polymorphisms associated with inflammatory bowel disease do not confer risk for primary sclerosing cholangitis.” Am J Gastroenterol, årg. 102, s. 115-121.

Bowlus CL, Karlsen TH, Broome U, Thorsby E, Vatn M, Schrumpf E, Lie BA & Boberg KM (2006) „Analysis of MAdCAM-1 and ICAM-1 polymorphisms in 365 Scandinavian patients with primary sclerosing cholangitis.” J Hepatol, årg. 45, s. 704-710.

Karlsen TH, Boberg KM, Vatn M, Bergquist A, Hampe J, Schrumpf E, Thorsby E, Schreiber S & Lie BA (2007) “The ulcerative colitis phenotype does not contribute to HLA class II associations in primary sclerosing cholangitis.” Genes and Immunity, nr. 8, s. 275-278.

Karlsen TH, Lie BA, Frey Froslie K, Thorsby E, Broome U, Schrumpf E & Boberg KM (2006) “Polymorphisms in the steroid and xenobiotic receptor gene influence survival in primary sclerosing cholangitis.” Gastroenterology, årg. 131, nr. 3, s. 781-787.

Karlsen TH, Boberg KM, Olsson M, Sun JY, Senitzer S, Bergquist A, Schrumpf E, Thorsby E & Lie BA (2007) “Particular variants of ligands for natural killer cell receptors may contribute to the HLA associated risk of primary sclerosing cholangitis.” J Hepatol, årg. 46, s. 899-906.