Hemming Proteasome funksjon i GBM

Søknadssammendrag

Populærvitenskapelig prosjektsammendrag

Hjernesvulster kan ramme alle. De mest aggressive formene høre til kreftsykdommene som har aller dårligst prognose, med raskt innsettende og betydelig funksjonstap samt kort overlevelse. Prosjektet har som mål å prøve ut et nytt behandlingskonsept med optimal timing av proteasomblokkeren bortezomib i kombinasjon med temozolomid kjemoterapi. Fase IB/II studien omhandler pasienter med umethylert MGMT promotor i tumorcellene og som har fått tilbakefall etter initial behandling med stråling kombinert med kjemoterapi. Denne pasientgruppe har idag svært begrenset nye av den best tilgengelig behandling som er Temozolomid-kjemoterapi. For hele glioblastomhåndteringen vil evidens for reversering av temozolomid resistens ved hjelp av dette behandlingsprinsippet være viktig også for fremtidige primær behandlingen av pasientene. Utprøvingen er finansiert av Kreftforeningen men biomarkør analysene og PhD stipendet er ikke dekket av denne finansieringen. PhD prosjektet undersøker mekanistiske biomarkører som vil gi svært verdifull informasjon og vil kunne bidra til større forståelse for hvordan behandlingen virker. Studien vil også være den første multisenter, norske studien med medikamentellintervensjon ved glioblastom hos voksne på mange år og hjelpe til med å få behandlingsmiljøene ved regionssykehusene til å samarbeide for å avklare et vitenskapelig viktig spørsmål – det hos en pasientgruppe med i dag elendig prognose.

Sluttrapport

Bakgrunn for prosjektet

Glioblastomer har mindre effekt for kjemoterapi med temozolamid(TMZ) om tumorcellene har umetylert DNA-metyltransferase(MGMT)reparasjons enzym. TMZ og bortezomib senker enzymet og øker tumors følsomhet for TMZ. Eldre kliniske studier var mislykket pga dosering og sekvens i blanding av legemidlene.

Prosjektets målsetting

Vi påstår at forbehandling med bortezomib (BTZ) for å depletere MGMT-reparasjonsenzym og blokkere autofagi-overlevelsessignaler før administrering av Temozolomide kjemoterapi kan gjør svulsten mer følsom til kjemoterapi, redusere tumorvekst og forlenge total overlevelse av GBM-pasienter. Bivirkinger og tolerabilitet, samt terapeutiske effekt av BTZ administrert med Temozolomide på en bestemt sekvens vil bli vurdert.

Design, metode og materiale

Phd- prosjektet var knyttet til en Fase IB /II-klinisk studie der alle fire helseregioner i Norge deltar.Vi vurderer BTZ som en kjemosensibilisator for temozolomide og sikter på økt progressjonsfrie, overlevelsestider og senker tumourvolum i GBM pasienter med ummetylert MGMT-promotor (n=63) sammenlignet med et observasjonskohort n= 63. Vi vurderer toksitet og tolerabilitet av kombinasjonshehandligen.Monitorering av terapeutisk effekt (Flowcytometry-basert NK/T-cellemarkører og funksjonalitet, blodplate aktivitet og koagulasjonsprofiler ved bruk av LC-MS/MS proteomikk, og endringer iMGMT-metyleringsstatus (kvantitativ pyrosequencing med særlig fokus på epigenetiske mekanismer for hvordan BTZ regulerer MGMT proteinuttrykk.

Gjennomføring

Vi har fullført fase Ib av den kliniske studien og det er innsamlet blodprøver, radiologi og klinisk data for å kunne analysere videre i henhold til PhD-prosjektbeskrivelse. Det er gjort opp retrospektivt materiale av glioblastom pasienter behandlet i Helse Vest og Helse SørØst fra 2016 til og med 2018, som grunnlag for kontrollgruppen til den kliniske studien. Det er etablert god kontakt med veiledere og andre samarbeidende instanser ved andre sykehus og den kliniske studien er gjennomført på en trygg og sikker måte uten alvorlege bivirkninger eller hendelser. Artikkel 1 er akseptert og publisert, og artikkel to er sendt til tidsskrift. PhD kandidaten Jorunn Brekke har imidlertid valgt å trekke seg fra stipendet av personlige årsaker. Prosjektet var spennende og samarbeidet med veiledere fungerte godt, men den personlege motivasjonen for et PhD prosjekt manglet.

Resultater, vitenskapelig betydning/ny kunnskap

Kombinasjon av de to medikamentene har ikke vært gjort tidligaee etter dette regimet. Testing av prekliniske resultater for en pasientgruppe som sårt trenger ny behandling med effekt.

Samarbeidspartnere

Goplen Dorota MDPhD,Haukeland Univers.sykehus, HUS, Solheim Tora MD,PhD St. Olavssykehus , Gjertsen Bjørn prof HUS, LieStein Atle prof.statistikker, UiB ,Simonsen AnnePhD UiO, Brandal Petter MD PhD OUS, Marienhagen Kirsten MD PhD, UNN, Solberg Monica hjernesvulstforeningen, Miletic Hrvoje MD PhD HUS

Videre planer og implementering av kunnskap

Den utprøvende studien, fase II av Bortem -17 fortsetter som planlagt. Kandidaten bidrar der som avtalt fra før som lege og sub-investigator. Innsamlet data ligger tilgjengelig dersom det skulle komme nye PhD kandidater.

Samarbeid med søkerorganisasjonen

Det har vært dialog med Hjernesvulstforeningen om kandidatens valg, avslutte PhD prosjektet. Hjernesvulstforeningen ved leder har prøvd å legge tilrette for at kandidaten ikke trekker seg, men kandidaten har gjort et selvstendig og gjennomtenkt valg som hun ønsker respekt for.

Publikasjonsliste

Artikkel:
Rahman, M. A., Navarro, A. G., Brekke, J., Engelsen, A., Bindesbøll, C., Sarowar, S., Bahador, M., Bifulco, E., Goplen, D., Waha, A., Lie, S. A., Gjertsen, B. T., Selheim, F., Enger, P. Ø., Simonsen, A. & Chekenya, M. (2019). Bortezomib administered prior to temozolomide depletes MGMT, chemosensitizes glioblastoma with unmethylated MGMT promoter and prolongs animal survival., Br J Cancer. Oct;121(7), 545-555. 
doi: 10.1038/s41416-019-0551-1. Epub 2019 Aug 15.