Hjertesvikt på cellenivå

Bakgrunn: Antallet pasienter med diagnosen hjertesvikt er økende. Medikamentell behandling har hatt effekt, men hjertesvikt er fremdeles en av de største utfordringene i klinisk medisin. Utvikling av nye strategier for behandling av hjertesvikt forutsetter en bedret forståelse cellulær og molekylær biologi ved denne sykdommen.

Målsetting: Prosjektet har hatt som hovedmålsetting å identifisere cytokiner og vekstfaktorer som fører til sviktende hjertefunksjon.

Metoder: I løpet av de siste årene har det foregått en metodologisk utvikling som har gitt muligheter for ny innsikt i basale biologiske mekanismer ved normal og patologisk hjertefunksjon. Institutt for eksperimentell medisinsk forskning på Ullevål universitetssykehus har etablert metoder som har gjort det mulig å gjennomføre studier av cytokiner og vekstfaktorer ved hjertesvikt på molekylært og cellulært nivå.

Gjennomføring: Hjerteinfarkt er en de vanligste årsakene til hjertesvikt. I dette prosjektet har vi studert hjertesvikt etter gjennomgått infarkt i rotter og mus. Vi har undersøkt en rekke cytokiner og vekstfaktorer fra samme vevsbit ved hjelp av Rnase protection og nyutviklet molekylærbiologisk metodologi, såkalt arrayteknologi.

Resultater: Vi har identifisert cytokiner og vekstfaktorer som produseres i hjertet ved hjertesvikt. Eksempler på slike faktorer er endothelin, leukemia inhibitory factor (LIF) og interleukin-18. Effekten av disse cytokiner og vekstfaktorer har blitt undersøkt på hjertemuskelceller i kultur. Vi har vist at både endothelin og LIF induserer en kraftig vekst av hjertemuskelceller og at genuttrykksmønsteret endres i betydelig grad. Vi har også vist at LIF og interleukin-18 reduserer hjertemuskelcellenes evne til trekke seg sammen. Disse faktorene anser vi derfor som medvirkende ved utvikling av hjertesvikt. Arbeidene er blitt presentert ved kongresser nasjonalt og internasjonalt.

Videre planer: For videre undersøker av cytokiner og vekstfaktorer vil vi benytte kontinuerlig infusjon av medikamenter. Medikamenter som hemmer effekten av de påviste cytokiner vil bli infundert ved hjelp av osmotiske minipumper. Hjertefunksjonen vil bli undersøkt med ekkokardiografi, og vi vil gjøre målinger av venstre ventrikkels trykk samt vevsundersøkelser. Funnene fra dyreforsøk vil bli verifisert i pasientstudier. Vårt institutt har kontinuerlig samarbeid med hjerte-lungesenteret ved Ullevål universitetssykehus. Studier som undersøker spesifikk blokade av reseptorer for cytokiner og vekstfaktorer vil være en naturlig del av dette prosjektet.

Vitenskapelig betydning: Hjertesvikt er en av de største utfordringene i klinisk medisin. Vi mener det er av særlig betydning å identifisere cytokiner og vekstfaktorer som initierer prosessen som fører til myokardhypertrofi og hjertesvikt. Identifikasjon av disse signalene danner grunnlaget for å ta i bruk substanser som spesifikt kan hindre utviklingen av denne alvorlige sykdommen.

Publikasjoner:

Andersson, K.B., Florholmen, G., Winer, L., Finsen, A.V., Tønnessen, T. & Christensen, G. ”Genes associated with post-infarction hypertrophy in rats.” Manuscript in preparation 2002.

Woldbaek, P.R., Tønnessen, T., Henriksen, U.L., Florholmen, G., Lunde, P.K., Lyberg, T. & Christensen, G. ”Increased levels of cardiac IL-18 mRNA, pro-IL-18 and circulating IL-18 following myocardial infarction in the mouse. “Manuscript in preparation 2002.

Florholmen, G., Austbø, B., Henriksen, U.L. & Christensen, G. ”Gene expression pattern in cardiac myocytes stimulated with leukaemia inhibitory factor.” Manuscript in preparation 2002.