IDDM og tarmens immuntoleranse

Cøliaki forekommer 50 ganger hyppigere hos diabetikere enn hos normalbefolkningen. Det er derfor viktig å klarlegge om det er noen immunpatogenetisk sammenheng mellom disse to sykdommene, særlig med henblikk på overreaksjon mot matantigener. Det er kjent at den proliferative respons mot β-lactoglobulin er økt for sirkulerende T-celler fra diabetikere. Økt T-cellerespons mot β-lactoglobulin hos diabetikere oppfattes primært som uttrykk for en mer generell forstyrrelse i immunregulering og T-celle funksjon ved denne autoimmune sykdommen. Dette var også utgangspunktet i den opprinnelige planleggingen av vårt prosjekt. (Arbeidet har falt i to hoved-deler som vi for oversiktens skyld betegner A og B i det følgende).

A. De siste to år har ny kunnskap om såkalte regulatoriske T celler identifisert ved markøren IL2-receptor fått stor oppmerksomhet. Spesielt har vi funnet det interessant at en relativt stor andel av T celler nylig derivert fra thymus (som er spesielt stor og aktiv i barnealder) ser ut til å kunne være differensiert i retning av slike regulatoriske celler. Vi har derfor i vårt arbeid i stor grad fokusert på identifisering og isolering av slike celler  og undersøkelse av deres uttrykk av molekyler med kjent immusupprimerende effekt på andre T-celle populasjoner; CD40L, CTLA-4 og cytokiner som TGF- β (spesielt i membranbundet form). Under vårt arbeid med CCR9 fant vi noe overraskende at denne markøren så ut til å  kunne brukes som markør for nylig thymus-deriverte celler, som altså spesielt hos barn ser ut til å kunne være en spesielt rik kilde til regulatoriske T-celler. Denne delen av arbeidet ble prioritert og resulterte i en egen artikkel. Det er av spesiell interesse å studere denne populasjonen videre ved tilstander med forstyrret immunregulering slik som diabetes og cøliaki. Våre funn og erfaring med de nevnte fenotypiske og funksjonelle markører har for øvrig vært en viktig bakgrunn for at vi har kunnet initiere et nært beslektet prosjekt på kumelkallergi (fullfinansiering i to år av post.doc Malin Karlsson ved midler fra Helse og Rehabilitering via NAAF, undertegnede er prosjektleder), hvor arbeidet fokuserer på forskjeller ved de nevnte T-celle populasjoner og deres funksjonelle markører ved in vivo og in vitro stimulering med kumelk hos barn med kumelkallergi sammenliknet med barn som nylig har ”vokst av seg” sin kumelkallergi. (I våre øyne er kumelkallergi en spesiell mulighet til å studere in vivo generelle prinsipper ved regulering av immuntoleranse siden over 90% av kumelkallergiske barn  har gjenopprettet immuntoleranse innen tre års alder ).

B. Vi har som opprinnelig planlagt undersøkt cytokinproduksjon i mononukleære celler fra perifert blod ved in vitro stimulering med ulike matantigener hos barn med diabetes og samtidig cøliaki, sammenliknet med barn med diabetes eller cøliaki alene og normalkontroller. Vårt opprinnelige utgangspunkt var at studiet av tarmsøkende β-lactoglobulin-reaktive T-celler ville være spesielt egnet til å lete etter eventuelle interessante særegne trekk ved reguleringen av immuntoleransen hos pasienter med diabetes med eller uten samtidig cøliaki på bakgrunn av den tidligere påviste avvikende respons på b-lactoglobulin hos diabetikere. α4β7^hiL-selectin^lo-fenotypen er anvendt som “homing-markør” for tarm-søkende celler, tildels sammen med kemokinreseptoren CCR9. Denne delen av vårt arbeid har blitt forsinket p.g.a uventede tekniske problemer. Våre preliminære data er imidlertid interessante, og tyder på at β -lactoglobulin-stimulert IFN-g  respons forsvinner helt ved fjerning av tarmsøkende T celler (α4β7^hiL-selectin^lo, ca 7% av totale antall T-celler).  Fjerning av T celler som uttrykte CCR9 (ca 4 % av T-cellene) viste ingen slike forskjeller. Ved diabetes var det derimot en overraskende økning i IFN- g produksjonen ved fjerning av T celler som uttrykte CCR9 (ca 4 % av cellene). Dette finner vi spesielt interessant i på bakgrunn av våre funn i A.

Publikasjoner:

Olaussen, R.W., Farstad, I.N., Brandtzaeg, P. & Rugtveit, J. Age-related changes in CCR9⁺ circulating lymphocytes: are CCR9⁺ naive T cells recent thymic emigrants? Scand. J. Immunol. 54: 435-439, 2001.