Kreftutvikling i tykktarm

Bakgrunn: Forekomsten av tykktarm- og endetarmskreft (tykktarmkreft) er fordoblet på 40 år og over 3000 nye tilfeller registreres i Norge hvert år. Omtrent halvparten av pasientene dør av sin sykdom. Tykktarmkreft utvikles som regel via en polypp, men kan også oppstå ved kroniske betennelsestilstander i tarmen som ved ulcerøs kolitt. Utviklingen av tykktarmkreft og forløpet til sykdommen avhenger av type forandringer, antall og rekkefølge av genetiske forandringer i svulsten. Kreftcellenes arvestoff (DNA) som finnes i cellekjernen, er studert i en årrekke og det er så langt identifisert tre ulike grupper av tykktarmkreft-svulster basert på deres ulike genetiske profiler. Mikrosatelitt ustabile (MSI) svulster er en av disse tre gruppene og er kjennetegnet ved at de har defekt ”DNA mismatch” reparasjonssystem.

Mitokondriene er cellenes ”kraftstasjon”- her produser cellene energi. Mitokondriene inneholder også sitt eget lille DNA molekyl. Nylig har også mitokondrienes DNA blitt undersøkt i kreftsvulster. I flere former for kreft er det påvist endringer i gen-uttrykket i mitokondriene, det er observert endringer i mitokondrienes struktur og antall, og i enzym-komponenter og transport-systemer.

Målsetning: Prosjektets målsetning har vært å finne nye effektive genetiske markører som kan forutsi noe om kreftutviklingen og pasienters prognose.

Resultater:

Prosjekt 1: Vi har undersøkt om mikrosatelitt ustabilitet (MSI) også finnes i mitokondrielt DNA (mtDNA) og om dette er relatert til MSI i kjerne-DNA. D-loop regionen i mtDNA inneholder en repetert enhet (D310) som er et hotspot for mutasjoner i svulster fra tykktarm. Vi undersøkte den repeterte enheten i D310, og i genene ND1 og ND5 i 95 svulster fra tykktarm og i like mange kontroller (personer uten kreft). D310 forandringer ble funnet i 34% av svulstene og i 2% av kontrollene. Vi bekrefter at D310 er et hotspot for mutasjoner i colorectale svulster, men ingen assosiasjon til MSI i kjerne DNA ble funnet. Ingen forandringer ble funnet i ND1 og ND5.

Prosjekt 2: For å vurdere faren for kreftutvikling i pasienter med langvarig ulcerøs kolitt (UC) har påvisning av grov dysplasi i vevsprøver fra pasientene ved bruk av vanlig lysmikroskopi vært det enerådende hjelpemiddel. Likevel har 20% av pasientene som får kreft aldri fått påvist grov dysplasi. Vi har undersøkt MSI i UC for å kartlegge genetiske forandringer i denne sykdommen. MSI ble analysert med fem standardmarkører for MSI (D2S123, D5S346, D17S250, BAT-25 og -26) i 159 mikrodissikerte og 154 mukosa prøver fra UC. MSI ble funnet i en prøve. Dette viser at MSI ikke har noen betydning for kreftutvikling ved ulcerøs kolitt.

Prosjekt 3: Det er kjent at kreftsvulster ofte ned-regulerer eller taper uttrykket av vevstypeantigenet HLA klasse I for å unnslippe immunresponser mot svulsten. Motstridene resultater er publisert med hensyn på HLA klasse I ekspresjon og pasientoverlevelse ved tykktarmkreft. Vi har undersøkt HLA klasse I ekspresjon i svulster fra tykktarm og relatert funnene til pasientoverlevelse og andre klinisk/patologiske data, samt HLA-DR ekspresjon og MSI status.

Fullstendig tap av HLA klasse I ekspresjon ble funnet i 29% av svulstene, svak ekspresjon i 48% og sterk ekspresjon i 23%. Pasienter med svak HLA klasse I ekspresjon på svulsten hadde signifikant dårligere overlevelse enn pasienter med sterk eller ingen klasse I ekspresjon på svulsten (P=0.038). Årsaken til dette kan være at svulster med svakt uttrykk av HLA klasse I unngår både angrep av T-lymfocytter og drepeceller (natrual killer; NK-cells).

Publikasjoner:

Guleng G, Løvig T, Meling GI, Norheim Andersen S & Rognum TO (2005) “Mitochondrial microsatellite instability in colorectal carcinomas – frequency and association with nuclear microsatellite instability.” Cancer Letters, nr. 219, s. 97-103.

Løvig T, Norheim Andersen S, Clausen OPF & Rognum TO (2007) “Microsatellite instability in long-standing ulcerative colitis.” Scand J of Gastroenterology, årg. 42, nr. 5, s. 586-591.

Løvig T, Norheim Andersen S, Meling GI & Rognum TO “Weak expression of HLA class I in carcinomas of the large bowel correlates with poor prognosis.” Manuskript sendes i løpet av 2007.