Molekylærgenetikk ved diabetes

Oppsummering av prosjektet: Helse og Rehabilitering ga i 2003 midler til Stefan Johansson for en treårig post doc stilling for å lete etter genetiske faktorer med betydning for diabetes hos Diabetesforskningsgruppen ved Universitetet i Bergen.

 

Bakgrunn: Den økende diabetesepidemien er et verdensomspennende helseproblem, og nye strategier trengs for å hindre og/eller behandle denne sykdommen. Som oftest er diabetes et resultat av komplekse kombinasjoner av flere arvelige variasjoner (genetiske varianter) og miljømessige påvirkninger. I noen familier, som har mange personer med diabetes, skyldes derimot deres diabetes en enkelt endring i genomet (mutasjon). Disse mutasjonene reduserer vanligvis betacellenes evne til å frigjøre nok insulin i forhold til deres behov. Familiemedlemmer med slike mutasjoner får derfor vanligvis diabetes før de fyller 25 år. Denne formen for diabetes kalles MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) og i 2003 visste man om seks gener som førte til denne formen for diabetes (MODY1-6). Hvis man finner årsaken til disse mutasjonene i familier med lang historie med diabetes, kan behandling ofte endres og man kan få bedre kontroll over diabetes på et individuelt nivå. Videre kan identifiseringen og spesifiseringen av en slik risikovariant gi ny kunnskap som kan hjelpe oss til å forstå sykdomsmekanismene i den mer vanlige type 2 diabetes.

 

Mål: Prosjektets hovedmål var å finne de genetiske variantene som ga diabetes i norske familier med opphopning av diabetes.

 

Metoder: Vi rekrutterte familier med forventet monogen (=en gen som gir sykdommen) arvegang av diabetes. Vi gjorde kliniske karakteriseringer av deres diabetes og tok blodprøver for å få DNA prøver. Vi sekvenserte DNA’et i kandidatgener for å lete etter genetiske varianter som kunne være årsaksgivende og testet det for co-segrasjon (linkage) med sykdommen i deres familie. Vi gjennomførte også skanning av hele genomet i en familie med et veldig klart mønster av monogen arvegang hvor vi ikke fant sykdommen i kjente kandidatgener. Co-segresjon ble testet med statistiske metoder, kjent som ’linkage analysis methods’. Funksjonelle tester ble også utført når mutasjonene var funnet.

 

Hovedresultat: Vi publiserte resultatene fra en studie blant individer med forventet MODY av ukjent årsak i tidsskriften Diabetes (Raeder et al. 2006a). Vi fant tre mutasjoner i Hepatocyte Nuclear Factor 4 Alpha (HNF4 A) som mest sannsynlig gir diabetes siden de forventes å forandre viktige deler av proteinet. Vi fant også en mutasjon i HNF4 A P2 promotorregionen og viste at denne varianten co-segregerte med diabetes i to store norske familier og to danske MODY-familier. I 2006 publiserte vi også en stor artikkel i den høyest rangerte genetiske journal i verden – Nature Genetics (Raeder et al. 2006b). I denne artikkelen beskrev vi et nytt syndrom karakterisert av diabetes og eksokrine problemer i to norske familier. Vi kartla sykdommen og viste at den var forårsaket av mutasjoner i Carboxyl-Ester Lipase (CEL).

 

Diskusjon: Post doc perioden til Dr. Stefan Johansson, finansiert av Helse og rehabilitering, har vært vellykket. Det vises til to publikasjoner i høyt rangerte journaler som Nature Genetics og Diabetes og andre publikasjoner (Johansson 2005; Bjorkhaug et al. 2005; Blomhoff et al. 2006). Hovedartikkelen beskrev en årsak til diabetes og eksokrin dysfunksjon (nå kalt MODY8) i to norske familier. I dag har mange av de berørte familiemedlemmene fått ny og bedre behandling som en direkte konsekvens av dette forskningsprosjektet. Diabetesforskningsgruppen ved Universitetet i Bergen fortsetter arbeidet med dette nye syndromet (Raeder et al. 2007) for å forstå denne sykdomsprosessen og dens potensielle rolle for mer vanlige former for diabetes.

 

 

Publikasjoner:

Bjørkhaug L, Johansson S, Ræder H, Thorsby PM, Undlien DE, Søvik O, Molven A, Sagen JV, Njølstad PM (2005) “Molekylærgenetisk diagnostikk ved diabetes mellitus [Molecular diagnostics in diabetes mellitus.].” Tidsskrift for den norske Lægeforening, årg. 125, nr. 21, s. 2968-2972.

 

Blomhoff A, Olsson M, Johansson S, Akselsen HE, Pociot F, Nerup J, Kockum I, Cambon-Thomsen A, Thorsby E, Undlien DE & Lie BA (2006) ”Linkage disequilibrium and haplotype blocks in the MHC vary in an HLA haplotype specific manner assessed mainly by DRB1*03 and DRB1*04 haplotypes.” Genes and Immunity, s. 1-11.

 

Johansson, S (2005) ”Genetiske faktorer i utviklingen av type 1 diabetes. [Genetic factors in the development of type 1 diabetes.]” DiabetesAvisen-nr 1, s. 8-11.

 

Ræder H, Bjørkhaug L, Johansson S, Mangseth K, Sagen JV, Hunting A, Følling I, Johansen O, Bjørgaas M, Paus PN, Søvik O, Molven A & Njølstad PR (2006a) “A hepatocyte nuclear factor-4α gene (HNF4A) P2 promoter haplotype linked with late-onset diabetes. Studies og HNF4A variants in the Norwegian MODY registry.” Diabetes, årg. 55, s. 1899-1903.

 

Raeder H, Johansson S, Holm PI, Haldorsen IS, Mas E, Sbarra V, Nermoen I, Eide SÅ, Grevle L, Bjørkhaug L, Sagen JV, Aksnes L, Søvik O, Lombardo D, Molven A & Njølstad PR (2006b) ”Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction.” Nat Genet, årg. 38, nr. 1, s. 54-62

 

Raeder H, Haldorsen IS, Ersland L et al. (2007) ”Pancreatic Lipomatosis Is a Structural Marker in Nondiabetic Children With Mutations in Carboxyl-Ester Lipase.” Diabetes, årg. 56, s. 444-449.