Nyreforandring hos diabetikere

Prosjektet tar for seg endringer i bindevev i nyrer og blodkar som kan bidra til senkomplikasjoner ved diabetes. Protein i urin er en alvorlig komplikasjon ved diabetes og tyder på endringer i nyrene som i verste fall kan resultere i nyretransplantasjon. Filtreringsfunksjonen i nyrene er avhengig av et velfungerende bindevevsnettverk mellom blodbanens endotelceller og nyregangens epitelceller. En av de viktige komponentene i dette nettverket, som kalles basalmembran (BM) er proteoglykaner (PG). PG er sulfaterte polysakkarider (=glykosaminoglykaner – GAG) bundet til en proteindel. PG i basalmembranen støter vekk negativt ladede makromolekyler (proteiner) ved hjelp av de sulfaterte GAG-kjedene. Forskningen viser at ved diabetes er nivået og/eller sulfateringen av PG i nyrene lavere, og nettverket dermed mindre negativt ladet. Dette bidrar til at nettverket blir dårligere organisert, mindre tett og at proteiner dermed slipper lettere ut i urinen.

 

Komponentene i BM gjennomgår en kontinuerlig turnover. Det er ulike enzymer som spiller viktige roller i omsetning av BM som f.eks. matriks metalloproteinaser (MMPs). Kvaliteten på BM er avhengig av sekresjon/aktiviteten til MMPs som bryter ned proteiner og PG i bindevevet. Reguleringen av disse enzymene endres ved diabetes og kan tenkes å bidra til endringer i det bindevevet i nyrene som er viktig for filtrering.

 

Hensikt med vår studie var å undersøke om MMP nivå i blod kan være markører for utvikling av nefropati og om dyrkede endtotelceller som utsettes for høy glukose endrer MMP sekresjon og PG syntese.

 

I første del av prosjektet har vi funnet at personer med diabetes type 1 har forhøyede nivåer i blodet av MMPer sammenlignet med kontrollpersoner.

 

I en annen del av prosjektet studerte vi endotelceller fra navlestreng fra kontrollpersoner og gravide med diabetes type 1. Primære endotelceller ble behandlet med lav glukose, høy glukose og med AGE-produktet CML-BSA (Avanserte glykeringsendeprodukter =AGE, som finnes forhøyet hos personer med diabetes). Våre data viste at nivåene av både MMPer og PG i endotelceller går ned ved hyperglykemi.

 

Sammenliknende forsøk ble også gjort på endotelceller fra navlestreng fra mødre med diabetes type 1 og kontrollmødre. Begge celletyper responderte likt på hyperglykemi med PG og MMP som markører.

 

Bindevev degradasjon er viktig i patogenesen av åreforkalkning. Våre data viste at aktiviteten av MMP-9 og MMP-2 i serumprøver fra personer med diabetes type I har økt sammenliknet med kontroll. Dette kan føre til økt BM-omsetning. Vi har også vist at endotelceller dyrket i høy glukose har en redusert sekresjon av MMP-2 enn lav glukose som kan føre til redusert BM-omsetning. Disse funnene er relevant for å forstå forandret omsetningen av bindevevet i endotelceller observert i diabetisk tilstand. Det trengs videre detaljerte studier, med flere prøver enn det er blitt brukt i vår studie for å se på forandringer i BM av nyrer og karveggene i blodårer.

 

Doktorgradsavhandling:

Gharagozlian S (2007) Extracellular matix changes in diabetes. Universitetet i Oslo, Det medisinske fakultet, ISBN 82-8072-694-2.

 

Artikler:

Gharagozlian S, Henriksen T & Kolset SO (2006) “High glucose and N(epsilon)-(carboxymethyl) lysine bovine serum albumin modulate release of matrix metalloproteinases in cultured human endothelial cells.” Eur J Nutr., årg. 45, nr. 5, s. 283-290.

 

Gharagozlian S, Borrebæk J, Henriksen T, Omsland TK, Shegarfi H & Kolset SO (2006) “Effect of hyperglycaemic condition on proteoglycan secretion in cultured human endothelial cells.” Eur J Nutr., årg. 45, nr. 7, s. 369-375.

 

Gharagozlian S, Bangstad HJ, Winberg JO, Prydz K, Myrvoll EAG & Kolset SO “Matrix metalloproteinases in subjects with type 1 diabetes.” Innsendt 2006.

 

Gharagozlian S, Henriksen T & Kolset SO “Primary cultures of endothelial cells from umbilical cord of mothers with diabetes type 1 do not differ from cells of control subjects with regard to release of matrix metalloproteinases or proteoglycans. “ Under arbeid 2006.