Plastisitet og alzheimers

Da prosjektets søknad om videre støtte for 1999 ikke ble innvilget vil sluttrapporten avgrense seg til det halvåret det fikk støtte, dvs. fra 01.08.98 tom. 31.01.99.

I henhold til prosjektbeskrivelsen ville det første halvåret fokusere på mål 1, som vist i tidsplanen fra prosjektbeskrivelsen (Tabell 1) og beskrevet nedenfor:

Mål 1. Blokkering av nevrotrofin-signaloverføring.

·        etablere effekten av nevrotrofin nøytraliserende reseptorstoff på LTP i anesteserte og frittgående rotter.

·        etablere effekten av Trk-reseptor hemmere på LTP.

Vi har benyttet reseptorstoff for å hemme nevrotrofin-signaloverføring. Reseptorstoff binder nevrotrofiner med høyaffinitet og nøytraliserer dermed disse ekstracellulært. Reseptorstoffene er fusjonsproteiner bestående av det ekstracellulære domenet til TrkA, TrkB eller TrkC og Fc regionen på humant IgG. Reseptorstoffene er en gave fra Regeneron Parmaceuticals. Effektiviteten av disse som blokkere av NGP, BDNP, og NT-3 er karakterisert på cellekulturpreparater (Lindsay, 1996). In vivo virkning er demonstrert for et nesten identisk reseptorstoff produsert av Genetech (McMahon et al., 1995; Shelton et al., 1995). Vi vet fra tidligere immunocytokjemiske studier at reseptorstoffene fra Regeneron har god vevspenetrasjon ved intraparenchymal infusjon i hjernen (Susan Croll, Regeneron).

I en serie forsøk undersøkte vi effekten på LTP ved forskjellige doser og infusjonsparametre for BDNF blokkeren, TrkB-IgG. Vi viste at LTP-tidligfasen ikke er påvirket av TrkB-IgG.

Mot slutten av perioden testet vi effekten av TrkB-IgG på LTP-senfasen, men ingen blokkade av denne fasen ble funnet med de konsentrasjoner av TrkB-IgG som var kommersielt tilgjengelige. Tidspunktet for infusjon av TrkB-IgG i forhold til forløpet av senfasen kan nok også være en kritisk faktor. Videre studier trengs for å kartlegge dette. Det ser imidlertid ut til at TrkB-IgG kan ha en effekt på paired-pulse som er et korttidsplastisk fenomen, men også her trengs videre studier.

I den perioden prosjektet fikk støtte kom vi et lite skritt lenger, men prosjektet ble støttet i for kort tid til at vi kom frem til noen klare svar.