PREPPeD:Morkakehelse&svangerskapsutkomme

Søknadssammendrag

Prosjekttema (på norsk)

PREPPeD-studien (PREdelivery Placental Biomarkers – Pregnancy and Delivery Outcome) skal gi oss ny kunnskap om sammenhengen mellom morkakehelse og utfall av svangerskap og fødsel. Det er et behov for forbedring og individualisering av svangerskaps- og fødselsovervåking for å optimalisere helseutkomme for både mor og barn på kort og lang sikt. Morkakehelse spiller en vesentlig rolle i svangerskapskomplikasjoner som svangerskapsforgiftning, tilveksthemming av fosteret, samt ved overtidige svangerskap og svangerskap med diabetes. Morkakesvikt kan også ha ugunstige helse-effekter senere i livet både for mor og barn. Vår forskning har hittil bidratt til økt forståelse for at noen proteiner i blodet, laget av morkakeceller, kan forutsi hvilke kvinner som kommer til å utvikle tidlig svangerskapsforgiftning. Imidlertid mangler studier på hvordan disse morkakeassosierte biomarkørene kan bidra til overvåking og tilrettelegging av fødselen sent i svangerskapet. PREPPeD-studiens forskningshypotese er at morkakehelse før fødsel kan testes ut fra konsentrasjoner av morkakeassosierte biomarkører i den gravides blod. Vi undersøker om disse biomarkørene kan forutsi uønskede svangerskapsutfall i en stor gruppe av gravide. Morkakesvikt er assosiert med fosterdød og spedbarnsdød, som heldigvis er sjeldne hendelser i Norge, men risikoen er lett økt ved overtidige svangerskap også i Norge. Gravide med overtidssvangerskap er prioritert inklusjonsgruppe i PREPPeD-studien. Studien vil rekruttere gravide som er henvist fra primærhelsetjenesten pga overtidssvangerskap, «lite liv» eller lavt «livmormål» (symfyse-fundus-mål) eller andre urovekkende forhold ved svangerskapet. Studiedeltakelse innebærer kun ekstra blodprøver fra kvinnen, øvrige undersøkelser er del av den vanlige kliniske oppfølgingen. Vi skal undersøke om biomarkørene før fødselen gjenspeiler elektroniske fosterovervåkingsmønstre under fødselen, fødselsutkomme for kvinnen og barnet samt morkakefunn etter fødselen. Hvis våre antagelser bekreftes, vil en enkel blodprøve fra gravide før fødsel kunne sjekke om morkaken har nok reserver igjen eller om det foreligger en økt risiko for uønsket svangerskapsutkomme for kvinnen og/eller barnet. Blodprøvesvaret vil dermed kunne benyttes i en “skreddersydd” planlegging av svangerskapsovervåking, tiltak og valg av spesialisering av fødested. Biomarkørene kan måles i primærhelsetjenesten i fremtiden og bidra til forbedret overvåking av svangerskap mot termin, med redusert risiko for uønskede utfall for mor og barn, ved å redusere unødvendige tiltak i lavrisikosvangerskap og gi mer målrettet oppfølging av risikosvangerskap. PREPPeD studien vil av effektivitetshensyn utføres i første omgang på sykehus, men vil ha et anvendelsesområde i samarbeid med primærhelsetjenesten i neste runde. Vi håper at «PREPPeD»-studien kan bidra til enda bedre overvåking av svangerskap mot termin og overtid enn i dag, og dermed forbedre barne- og mødrehelse både på kort og lang sikt.

Sluttrapport

Bakgrunn, målsetting og metode

God morkakehelse er en vesentlig forutsetning for morkakens og fosterets evne til å tåle fødselstress. Optimale kliniske verktøy for å estimere det ideelle tidspunktet for fødsel og for påvisning av truende fosterstress under fødsel mangler. Både normale svangerskap som fortsetter over termin, samt svangerskap med reduserte fosterbevegelser til og over termin, har en økt risiko for uheldige fødselsutfall. De underliggende årsakene er fortsatt delvis uklare, men morkakedysfunksjon antas å være en viktig faktor. Forandringer i sirkulerende morkakeassosierte proteiner (biomarkører) i gravide kvinners blod er assosiert med uheldig fødselsutfall slik som svangerskapsforgiftning og veksthemming hos fosteret. I doktorgradsprosjektet «Term and late-term pregnancies: Predelivery placenta-associated biomarkers, fetal distress and adverse delivery outcome” undersøkte vi sammenhengen mellom morkakehelse, målt som konsentrasjonen av morkakeasssosierte biomarkører, fosterstress og uheldig fødselsutfall, både i ukompliserte og i kompliserte svangerskap til og over termin. Kvinner med enten ukompliserte eller kompliserte svangerskap etter uke 37 samt kvinner med friske overtidige svangerskap ble inkludert. Blodprøver fra den gravide ble tatt ved inklusjon, og dersom mulig, daglig frem til fødsel. Nivåene av morkakeassosierte proteiner ble målt fra disse blodprøvene etter fødsel. Kliniske opplysninger om svangerskapet, svangerskapsovervåkning og fødselsutfallet ble innhentet og registret.

Gjennomføring

Opprinnelig planlagt prosjektslutt var 31.12.19. Tidsplanen måtte revideres to ganger grunnet koronapandemien i 2020-21 og to foreldrepermisjoner for stipendiaten (2018-19; 2021-22). Rekruttering og biomarkøranalyse fra de første 500 kvinnene forløp etter plan, likeså det første oppholdet i Oxford, UK, for dataanalyse av elektroniske fødselsovervåkningsregistreringer. Det andre oppholdet i Oxford ble utsatt grunnet foreldrepermisjon. Koronapandemien førte til rekrutterings- og laboratorieanalysestopp grunnet restriksjoner for forskningsaktivitet. Biomarkøranalyser (500 kvinner) måtte derfor utføres i to puljer. Fagfellevurderingen av vår første, grunnleggende publikasjon av referanseprøver for biomarkørene ble forsinket hos tidsskriftet grunnet koronapandemien. Innsending av kronologisk etterfølgende artikler måtte derfor utsettes tilsvarende. Vi har hatt god dialog med LUB vedrørende revidert fremdriftsplan,og siste tidsplan ble sendt inn til Stiftelsen Dam i mars 2022. Ny sluttdato var 30.6.23. Avhandlingen ble levert til Universitetet i Oslo (UiO) den 29.6.23, UiO oppnevnte komiteen 15.8.23, innstillingen forelå 15.11.23 og disputas ble avlagt etter tidligst mulig frist 19.1.24.

Resultater og virkninger

Overordnet viser vi at morkakeassosierte biomarkører målt i mors blod sannsynligvis vil være av betydning for å forutsi fosterstress og uheldig fødselsutfall i både ukompliserte og kompliserte svangerskap. Ubalanse i morkakeassosierte biomarkører reflekterer høyst sannsynlig dårlig morkakehelse. Ubalanse i morkakeassosierte biomarkører i mors blod før fødsel var asssosiert med uheldige fødselsutfall av en sannsynlig morkakerelatert årsak i klinisk friske overtidige svangerskap. I svangerskap til og over termin med ubalanse i morkakeassosierte biomarkører før fødsel, forelå det hyppigere fosterstress under fødselen, reflektert ved mer automatiserte varsler på fosterovervåkning. Hos kvinner med reduserte fosterbevegelser til og over termin fant vi en assosiasjon mellom ubalanse i morkakeassosierte biomarkører før fødsel og uheldige fødselsutfall av en sannsynlig morkakerelatert årsak. Funnene understreker viktigheten av å skille mellom sannsynlig morkakerelatert årsak til uheldig fødselsutfall eller andre årsaker til det. I fremtiden kan forhåpentligvis morkakeassosierte biomarkører bidra til å forbedre svangerskapsovervåkningen for å oppnå best mulig fødselsutfall for mor og barn.