Tumorhypoksi og metastasering

Bakgrunn: Områder med lav oksygenkonsentrasjon (hypoksi) oppstår ofte i kreftvev som en følge av utilstrekkelig blodforsyning. Flere studier har påvist en sammenheng mellom hypoksi og økt sannsynlighet for spredning samt redusert overlevelse, blant annet i pasienter med bløtvevssarkomer og livmorhalskreft. Hypoksi forårsaker endringer i aktivitetsnivået til en rekke gener som er viktige for kreftcellene i ulike faser av spredningsprosessen (invasjon av blod- eller lymfeårer, overlevelse, celledeling og nydannelse av blodårer).

 

Målsetting: Målsettingen med dette prosjektet var

a)      å undersøke betydningen av hypoksi for spredning og behandlingsutfall i pasienter med bløtvevssarkomer, og

b)      å studere mulige mekanismer for økt invasjon og spredning under hypoksi.

 

Metode: Proteinet karbonsyre anhydrase (CA) IX oppreguleres under hypoksi og er assosiert med dårlig prognose i flere krefttyper. Utbredelsen av CA IX i vevsprøver gir et mål på graden av hypoksi, og denne metoden er mer anvendelig enn tradisjonell bruk av oksygen­elektroder. Vi målte omfanget av CA IX i operasjonspreparater fra 47 pasienter med bløtvevssarkomer med høy risiko for spredning, og sammenholdt dette med behandlingsutfall og spredning. Vi utviklet også en metode for sortering av hypoksiske (CA IX-positive) og veloksygenerte (CA IX-negative) celler fra humane kreftsvulster dyrket i mus, og sammenlignet disse cellenes evne til invasjon og spredning.

 

Gjennomføring: Studiene ble utført ved Ontario Cancer Institute/Princess Margaret Hospital (OCI/PMH), i tillegg til deltagelse i et samarbeidsprosjekt med Yale University.

 

Resultater: CA IX var assosiert med dårlig prognose (redusert sykdomsspesifikk og total overlevelse) i pasienter med høygradige bløtvevssarkomer [1]. Eksperimentelle studier viste ingen forskjell i evnen til invasjon eller spredning mellom CA IX-positive og CA IX-negative celler (ikke publisert ennå). Hypoksi resulterte i nedregulering av DNA-reparasjonsproteinet Rad51 samt redusert homolog rekombinasjon [2]. Etter invitasjon foretok vi en detaljert litteraturgjennomgang av mikromiljøet i kreftsvulster, og identifiserte en rekke gener som er assosiert med hypoksi og kan medvirke til kreftutvikling og spredning [3].

 

Vitenskaplig betydning: Dette prosjektet har bidratt til økt kunnskap om sammenhengen mellom hypoksi i kreftsvulster og spredning. CA IX kan muligens brukes til å identifisere høyrisikopasienter med bløtvevssarkomer som bør gis kjemoterapi for å forhindre spredning.

 

Videre planer: Vi vil verifisere om CA IX er en uavhengig prognostisk markør i høygradige bløtvevssarkomer i et større antall pasienter ved OCI/PMH. Vi er også i ferd med å sammenligne aktivitetsnivået til gener som er involvert i invasjon/spredning samt DNA-reparasjon i CA IX-sorterte celler fra kreftsvulster.

 

Publikasjoner:

Måseide K, Kandel RA, Bell RS, Catton CN, O’Sullivan B, Wunder JS, Pintilie M, Hedley D & Hill RP (2004) “Carbonic anhydrase (CA) IX as a marker for poor prognosis in soft tissue sarcoma.” Clin Cancer Res, årg. 10, s. 4464-4471. [1]

 

Bindra RS, Schaffer PJ, Meng A, Woo J, Måseide K, Roth ME, Lizardi P, Hedley DW, Bristow RG & Glazer PM (2004) “Down-regulation of Rad51 and decreased homologous recombination in hypoxic cancer cells.” Mol Cell Biol, årg. 24, s. 8504-8518. [2]

Måseide K, Kalliomäki T & Hill RP “Microenvironmental effects on tumour progression and metastasis (invited review), Cancer growth and progression, årg. 15 (Integration/interaction of oncologic growth), red. Kaiser, H., Springer Academic Publishers, innsendt 2004. [3]