Vaksinasjon mot myelomatose

Bakgrunn: Myelomatose er en kreftform som oppstår grunnet unormal celledeling av plasmaceller. Dette er en type hvite blodceller i immunsystemet vårt som produserer antistoffer, og når plasmacellene blir ondartede kalles de for myelomceller. Myelomcellene samles i benmargen og sykdommen kalles derfor ofte for benmargskreft. Myelomatose er en kronisk og til slutt dødelig sykdom, så pasientene har altså en svært dårlig prognose. Behandling med spesielt kraftig cellegift med påfølgende reinfusjon av egne hvite blodceller (såkalt høydosebehandling med autolog stamcellestøtte, HMAS) gir noe forlenget levetid sammenlignet med vanlig cellegift. Tilbakefall etter HMAS skyldes at behandlingsformen ikke klarer å utrydde alle de ondartede myelomcellene i pasienten. Det er derfor behov for å utvikle en mer spesifikk behandling etter HMAS for å fjerne restsykdom.

 

Målsetting: Prosjektets hovedmålsetting var å videreutvikle en terapeutisk vaksine som kan fjerne restsykdom etter HMAS samt å utvikle en sensitiv metode for å definere når det er mest hensiktsmessig å vaksinere pasientene. I antistoffet som myelomcellene utskiller er det en markør (idiotype) som er spesifikk for hver pasient. Ved å inkludere idiotypen i en nylig designet vaksine, ”vaccibodies”, som er spesialisert på å stimulere immunsystemet vil man kunne få en immunrespons mot ”kreftmarkøren” ved vaksinasjon av pasienten (idiotype-vaksinasjon). Men, siden myelomcellene i pasienten sin kropp allerede skiller ut så mye antistoff med ”kreftmarkøren” så kan det være at immunsystemet er blitt tolerant. Vaksinen må derfor gis på et tidspunkt hvor ”kreftmarkøren” er tilstede i en svært lav konsentrasjon i kroppen.

 

Metoder: Benmargsaspirater og blodprøver ble samlet fra pasienter med tre måneders intervaller. Fra benmargsaspiratene ble ”kreftmarkøren” isolert og deretter satt inn i ”vaccibodies”, alt ved hjelp av bioteknologiske metoder. Vaksinen ble så gitt til mus som deretter ble testet for produksjon av antistoffer mot ”kreftmarkøren” ved hjelp av en metode kalt ELISA. Disse antistoffene ble så brukt til å utvikle en pasientspesifikk ELISA som kan måle grad av tilbakegang (remisjon) av sykdommen.

 

Resultater: Den immunstimulerende vaksinen ”vaccibodies” utløste en sterk og vedvarende immunrespons i mus sammenlignet med en ikke-immunstimulerende kontroll. Immunresponsen, i form av antistoffer, var spesifikk for hver pasient og gav svært lite kryssreaksjon. Ved å bruke de pasientspesifikke museantistoffene kunne tilbakegang av sykdommen hos pasientene måles i mye lavere konsentrasjoner enn ved dagens tilgjengelige metoder. Man kan dermed mer korrekt angi et hensiktsmessig tidspunkt for vaksinasjon av pasienten.

 

Vitenskapelig betydning: Resultatene av dette studiet har ført oss et steg videre innen idiotype-vaksinasjon av mennesker. Dette er et viktig steg frem mot forbedret behandling av myelomatosepasienter slik at de i fremtiden kan få en forlengelse av livet.

 

Videre planer: ”Vaccibodies” testes nå også ut for lymfomer, en annen type kreft i immunsystemet. I tillegg så optimaliseres den immunstimulerende effekten av vaksinen. Neste steg vil være å søke om tillatelse til å utføre kliniske utprøvinger av ”vaccibodies” for myelomatose- og lymfompasienter.

 

Tilleggsstudier: I løpet av arbeidet med det beskrevne prosjektet ble det oppdaget at den ene pasienten sine myelomceller skilte ut et antistoff som er forbundet med autoimmune sykdommer, og som ikke er vanlig hos myelomatosepasienter. I tillegg så ble opparbeidet metodisk ekspertise brukt i et samarbeidsstudium av utvikling av lymfomer hos mus. Dette er bakgrunnen for de to andre artiklene som er inkludert i doktorgradsavhandlingen.

 

Doktorgradsavhandling:

Frøyland M (2007) Immunoglobulin variable regions as tumor markers and vaccine targets in B cell malignancies. Universitetet i Oslo, Det medisinske fakultet, ISBN 978-82-8072-692-6.

 

Artikler:

Zangani MM, Frøyland M, Qiu GY, Kutok JL, Thompson KM, Munthe LA & Bogen B “Lymphomas can develop from B cells chronically helped by idiotype-specific T cells.” Revidert versjon innsendt til The Journal of Experimental Medicine, 2007.

 

Frøyland M, Thompson KM, Thorpe SJ, Sahota SS, Gedde-Dahl T & Bogen B “A VH4-34⁺ myeloma protein with weak autoreactivity.” Revidert versjon innsendt til Haematologica, 2007.

 

Frøyland M, Thompson KM, Gedde-Dahl T, Fredriksen AB & Bogen B “Quality-testing of Id-fusion vaccines permits sensitive quantification of myeloma protein and monitoring of minimal residual disease.” Manuskript innsendt til Experimental Journal of Hematology, 2007.

 

Andre publikasjoner:

Bogen B, Ruffini PA, Corthay A, Fredriksen AB, Frøyland M, Lundin K, Røsjø E, Thompson K & Massaia M (2006) ”Idiotype-specific immunotherapy in multiple myeloma: suggestions for future directions of research.” Haematologica, nr. 91, s. 941-948.

 

Corthay A, Lundin KU, Munthe LA, Frøyland M, Gedde-Dahl T, Dembic Z & Bogen B (2004) “Immunotherapy in multiple myeloma: Id-specific strategies suggested by studies in animal models.” Cancer Immunol Immunother, nr. 53, s. 759-769.