Meningitt og ulike toksiner

Dette doktorarbeidet har gitt ny forståelse av kroppens reaksjonsmønstre ved infeksjon med bakterien Neisseria meningitidis (meningokokker) som forårsaker hjernehinnebetennelse, eller i sin ytterste konsekvens livstruende blodforgiftning med sirkulasjonskollaps. Arbeidet er utført ved Forskningsforum, Ullevål Universitetssykehus. Meningokokksykdommen har representert et stort medisinsk problem i Norge de siste 25 år med høy forekomst og dødelighet, særlig blant barn og ungdom. Meningokokker i aktiv vekst avsnører små membranblærer (vesikler) fra yttermembranen som inneholder bl.a. lipopolysakkarider (LPS) som er molekyler med mangeartede, til dels toksiske (giftige) effekter på den menneskelige organisme. Slike membranvesikler, delvis detoksifiserte med hensyn på LPS-innhold, er også hovedkomponenten i den vaksinen (”MenB”) som er utviklet ved Folkehelseinstituttet i Norge og som har vist seg å ha en delvis beskyttende effekt mot meningokokksykdommen.

Vi har i det aktuelle arbeidet studert hvordan disse vesiklene og renset LPS fra meningokokker påvirker egenskaper ved blodplater og hvite blodceller som gjør at disse blir mer klebrige og derved lettere fester seg til årveggen i de minste blodårer, samtidig som de lettere kleber seg til hverandre og dermed bidrar til tilstopning av mikrosirkulasjonen i kroppens organsystemer. Yttermembranvesiklene ble også vist å ha en rekke betennelsesfremmende egenskaper, for eksempel evnen til å indusere dannelse av såkalte cytokiner i de hvite blodcellene, samt evne til å aktivere blodets kaskadesystemer som koagulasjonssystemet. Disse effektene som i stor grad medieres av LPS inkorporert i naturlig avsnørte membranvesikler er sannsynligvis av stor betydning i utviklingen av mikrotrombosering og organdysfunksjon slik man ser det ved fullt utviklet blodforgiftning med meningokokker. Mengden LPS i en standarddose av ”MenB”-vaksinen er imidlertid godt innenfor sikkerhetsgrensen for toksiske LPS-effekter.

Doktorgradsavhandling:

Mirlashari MR (2004) Studies on leukocyte and platelet responses to meningococcal lipopolysasccharides.” Universitetet i Oslo, Det medisinske fakultet, ISBN 82-8080-087-5.

Artikler:

Mirlashari MR, Høiby EA, Holst J & Lyberg T (2001) “Outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis: effects on tissue factor and plasminogen activator inhibitor-2 production in human monocytes.” Thrombosis Research, nr. 102, s. 375-380.

Mirlashari MR, Høiby EA, Holst J & Lyberg T ( 2001) “Outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis: effects on cytokine production in human whole blood.” Cytokine, nr. 13, s. 91-97.

Mirlashari MR, Høiby EA, Holst J & Lyberg T (2002) “Outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis: effects on leukocyte adhesion molecules and reactive oxygen species.” APMIS, nr. 110, s. 193-204.

Mirlashari MR & Lyberg T (2003) “Expression and involvement of Toll-like receptors (TLR)2, TLR4 and CD14 in monocyte TNF-α production induced by lipopolysaccharides from Neisseria meningitidis.” Medical Science Monitor, nr. 9, s. 316-324.

Mirlashari MR, Hagberg IA & Lyberg T (2002) “Platelet-platelet and platelet-leukocyte interactions induced by outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis.” Platelets, nr. 13, s. 91-99.