Molekylær genetikk ved MODY

Bakgrunn: Prosjektet ”Molekylærgenetikk ved MODY” var startet opp i 1997 ved Barneklinikken, Haukeland sykehus. Det er etablert et nært samarbeid med en forskergruppe i Chicago ledet av Dr Graeme Bell og med professor Oluf Pedersen og hans gruppe i København. Blodprøver fra norske familier med MODY skaffes til veie gjennom det nettverk som representeres av Norsk studiegruppe for barnediabetes. Vi har hittil identifisert om lag 50 norske MODY-familier og genetiske analyser av disse blir foretatt ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland sykehus.

 

Prosjektets målsetting: Hovedmålet er å finne og karakterisere gener og molekylære defekter som årsak til sykdom i norske familier med MODY-type diabetes. Delmål blir å undersøke kandidatgener med koblingsanalyser, karakterisere DNA-mutasjoner, utvikle enkle DNA-tester for presis diagnose, initiere molekylærgenetisk forskning på diabetes mellitus ved Universitetet i Bergen, og ved funksjonelle analyser få innsikt i basale mekanismer for patogenese ved diabetes mellitus og medfødte misdannelser i bukspyttkjertel og urogenital-system. Funksjonelle analyser innebærer metoder som gelskiftanalyse (EMSA-assay); for å undersøke proteinets evne til DNA-binding, transfeksjonsstudier; for å undersøke proteinets evne til transkripsjonsaktivering (skru på/av gener) og nukleær lokalisering; for å undersøke lokaliseringen av proteinet til cellekjernen.

 

Resultater: Vi har funnet mutasjoner i MODY3-genet i 20 familier, fire familier hadde mutasjoner i genet for MODY2 og en familie med mutasjon i MODY5-genet. I tillegg til disse har vi i en familie med medfødt diabetes funnet en homozygot mutasjon i MODY2-genet. Enkle tester for mutasjonsdeteksjon er utviklet og funksjonelle analyser på MODY3-mutasjoner har blitt videreført fra Chicago og etablert ved Senter for klinisk molekylær-medisin.

 

Videre planer: Nye familier undersøkes kontinuerlig ved DNA-sekvensering av aktuelle MODY-gener, lete etter nye gener som årsak til diabetes i familier hvor ingen mutasjoner ble funnet i kjente MODY-gen. Funksjonelle analyser av nye og kjente MODY3-mutasjoner som blir funnet i det norske MODY-materialet. Ytterligere karakterisering av MODY3-proteinets transativeringsdomener (områder som skrur på/av gener).

 

Prosjektets vitenskapelige betydning: En presis diagnose er viktig for behandling, prognose og genetisk veiledning av pasienter med MODY-diabetes. Diabetes har etter hvert blitt en meget utbredt sykdom og det er derfor viktig å få kartlagt alle gener som viser seg å være assosiert med sykdommen.

 

Publikasjoner:

Bjørkhaug L, Søvik O, Njølstad PR & Molven A (1999) “A simple test for the hot spot mutation P291fsinsC in MODY3.” Diabetologia, nr. 43, s. 818-819.

 

Bjørkhaug L, Ye H, Horikawa Y, Bell GI, Molven A, Søvik O & Njølstad PR (1999) “MODY Associated with Two Novel Hepatocyte Nuclear Factor-1a Loss-of-Function Mutations (P112L and Q466X).” Biochemical and Biophysical Research Communications, årg. 279, nr. 3, s. 792-798.

 

Njølstad PR, Søvik O, Cuesta-Munoz A, Bjørkhaug L, Massa O, Barbetti F, Undlien D, Shiota C, Magnusson MA, Molven A, Matschinsky P & Bell GI (2001) “Permanent neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency.” New England Journal of Medicine, årg. 344, nr. 21, s. 1588-1592.

 

Bjørkhaug L, Sagen JV, Thorsby P, Søvik O, Molven A & Njølstad PR (2003) “Hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene mutations and diabetes in Norway.” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, årg. 88, nr. 2, s. 920-931.

 

Njølstad PR & Bjørkhaug L (2003) ”Klinisk molekylærmedisin (5).” Pediatrisk endokrinologi, årg. 17, nr. 2, s. 64-69.

 

Bjørkhaug L, Bratland A, Njølstad PR, Molven A (2005) “Functional dissection of the HNF-1alpha transcription factor: a study on nuclear localization and transcriptional activation.” DNA and Cell Biology, årg. 24, nr. 11, s. 661-669.

 

Bjørkhaug L, Johansson S, Ræder H, Thorsby PM, Undlien DE, Søvik O, Molven A, Sagen JV, Njølstad PM (2005) “Molekylærgenetisk diagnostikk ved diabetes mellitus.” Tidsskrift for den norske Lægeforening, årg. 125, nr. 21, s. 2968-2972.

 

Ræder H, Johansson S, Holm PI, Haldorsen IS, Mas E, Sbarra V, Nermoen I, Eide SÅ, Grevle L, Bjørkhaug L, et al. (2006) “Mutations within a VNTR in CEL cause a novel syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction.” Nature Genetics, årg. 38, nr. 1, s. 54-62.

 

Ræder H, Bjørkhaug L, Johansson S, Mangseth K, Sagen JV, Hunting A, Følling I, Johansen O, Bjørgaas M, Paus PN, Søvik O, Molven A & Njølstad PR (2006) “A hepatocyte nuclear factor-4α gene (HNF4A) P2 promoter haplotype linked with late-onset diabetes. Studies og HNF4A variants in the Norwegian MODY registry.” Diabetes, årg. 55, s. 1899-1903.

 

Sagen JV, Odili S, Bjørkhaug L, Zelent D, Buettger C, Kwagh J, Stanley C, Dahl-Jørgensen K, de Beaufort C, Bell GI, Han Y, Grimsby J, Taub R, Molven A, Søvik O, Njølstad PR & Matschinsky FM (2006) “From Clinicogenetic Studies of Maturity-Onset Diabetes of the Young to Unraveling Complex Mechanisms of Glucokinase Regulation.” Diabetes, årg. 55, s. 1713-1722.